摘要：叠缩工艺就是指某步中间体产品不需要分离纯化，直接投入下步反应中，经过2步或以上反应后才纯化得到一个反应中间体的过程。显而易见，叠缩工艺对比传统工艺有着绝大的优势：效率、环保、成本低。
在药物合成过程中，分离纯化是必不可少的提纯方式，过去我们为了得到一个中间体往往使用大量的化学溶剂试剂，经过柱层析、精馏、重结晶等等操作过程得到收率不足80%的产品，这样下来不光光造成产品的大量损失，更极大的增加了化学溶剂的使用，延长了整个产品的周期，造成巨大的经济损失。因此，在保证产品质量的前提下，尽量的引入叠缩工艺，减少中间体的精制纯化过程，减少终产品对各步中间体的依赖情况是我们工作的重点。 在我们原料药合成过程中，由于国家政策的原因，成本已经是我们的生命线，而通过产品成本的计算，我们发现影响成本的主要因素已经不是原材料，而是我们的人工成本和三废。因此，在这样的前提下，叠缩工艺能极大的缓解我们的部分成本压力。 在一些合成过程中，反应完后并未经分离纯化则直接得到固体产物，如上步溶剂对后续反应不产生影响，则此种反应尽量使用叠缩工艺进行。如在磷酸西格列汀制备工艺中，第一步反应后处理是在二氯甲烷反应液中加入纯化水，然后减压浓缩，将二氯甲烷蒸出后再加入部分纯化水，然后离心干燥，得到中间体，后续第二步反应则是使用乙腈和纯化水为溶剂，前一步反应溶剂对后续并无任何影响，并且前一步中间体在纯化水中析出，干燥非常困难，严重影响工期。此时最宜使用叠缩工艺，在第一步反应中加水萃取分液，将水溶性物质洗去，然后减蒸去除二氯甲烷，直接进行第二步反应。
本项目目前还未进行后续优化，而去除中间体3，直接通过叠缩工艺一次制备中间体4是我们优化的主要方向，预计可缩短工期1.5天，减蒸去除的二氯甲烷可作为回收溶剂继续使用，成本可降低50%以上。
在拉考沙胺粗品制备过程中，中间体2、3均为萃取液，叠缩三步反应得到中间体4，反应总收率达到75%，而按传统工艺进行反应，则三步收率远低于叠缩工艺，且周期延长至少2天时间。因此在工艺优化过程中，叠缩工艺将成为我们研究的重点方向。
在恩格列净项目中，叠缩工艺的优势更为明显，将5步反应叠缩为1步反应，总收率高达55%。
3、叠缩工艺使用总结
3.1 叠缩工艺使用条件
1、若得到中间体产品之前的溶液对产品无精制除杂效果，并且残留溶液对后续反应无影响；
2、若产品本身为油状物；
3、后续反应步骤除杂效果好，对前中间体并无质量要求；
4、中间体产品质量不稳定
如若在项目进行过程中遇到上述问题，则直接建议使用叠缩工艺，减少中间体对产品质量的影响
3.2 叠缩工艺使用意义
1、加强对反应本身的控制，减少有关物质的生成，提高产物转化率；
2、减少溶剂的使用，减少三废的产生；
3、缩短产品制备工期，极大的降低生产成本；
4、减少中间体质量控制，降低成本，提高效率；
因此，在以后的项目进行，关注叠缩工艺的使用，并加强对叠缩工艺的推动是我们工艺优化的主要方向。
参考文献
1、张霁，张福利.叠缩工艺在制药工艺优化中的应用，中国医药工业杂志.2013,44（12）
2、张永宝.有关叠缩工艺用于制药工艺优化的分析，2015，第一期；
3、田鹏飞.制药工艺优化对于叠缩工艺的运用探讨，2017，第十四卷第446期.
